COMO ENTENDER OS EFEITOS PRÓ-ATIVOS E PARADOXAIS DO CORTISOL/GH E SEUS LIBERADORES, RECEPTORES E NEUROTRANSMISSORES; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO: ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA- FISIOLOGIA.

O ANACRONISMO E A IMPORTÂNCIA DA CORTISONA NO CRESCIMENTO ESTATURAL LONGITUDINAL, A EFICIÊNCIA ALIMENTAR NO CRESCIMENTO DA CRIANÇA, INFANTO-JUVENIL, ADOLESCENTE, A COMPLEXIDADE DA LIBERAÇÃO DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO-GH; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO: ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA. 
 
Esses estudos foram desenvolvidos para investigar a causa do retardo do crescimento estatural linear ou longitudinal, durante o tratamento com glicocorticóides em roedores animais jovens, bem como o que acontece na raça humana. Foram pesados e as quantidades de alimentos consumidas foram medidas em intervalos de dois dias, com início aos 29 dias de idade nos roedores. A ingestão média de alimentos e a eficiência alimentar foram calculadas. Os animais foram tratados com cortisona (CORT 5 mg/rato/dia, subcutânea) ou solução salina (SAL) durante 8 dias entre o 37º e 44º dias. A liberação do hormônio do crescimento-GH pela glândula pituitária (adeno-hipófise) foi dispersa através das células em resposta a nove concentrações de hormônio liberador de hormônio de crescimento-GH (GHRH) foram testadas “in vitro” por perfusão aos 45º e 73º dias. Como mostrado anteriormente, a cortisona causou uma interrupção do crescimento linear durante o período de tratamento, e o corpo não conseguiu posteriormente, tirar a defasagem adquirida, em outras palavras, o crescimento não se recupera tanto em roedores como em humanos. A eficiência alimentar foi reduzida durante o tratamento com cortisona. Todos os parâmetros “in vitro” de liberação de hormônio de crescimento-GH basal incluindo a taxa de secreção de hormônio de crescimento-GH, a resposta global de hormônio de crescimento-GH ao GHRH, e as curvas de concentração/resposta de hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH foram significativamente aumentadas com cortisona aos 45º dias de idade dos animais. Também foi observado um aumento na liberação do hormônio de crescimento-GH relacionado à idade entre o 45º e o 73º dias de idade nos animais tratados com solução salina. Estes resultados apoiam a hipótese de que os glicocorticóides inibem o crescimento de indução de alterações no metabolismo dos alimentos e secreção de hormônio de crescimento-GH, portanto, assim como em humanos que a diminuição mediante indução do cortisol, provocará a diminuição do hormônio de crescimento-GH. 

 O efeito sobre a glândula pituitária, paradoxalmente envolve num aumento da capacidade de secreção de hormônio de crescimento-GH em resposta ao hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH. Para entendermos melhor este importante paradoxo o hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH pertence à família peptídica da glicagina (glucagon- é um hormônio (polipeptídeo) produzido nas células alfa do pâncreas e também nas células espalhadas pelo trato gastrointestinal. São conhecidas inúmeras formas de glucagon, sendo que a biologicamente ativa tem 29 aminoácidos) e da secretina (a secretina é um hormônio polipeptídeo com 27 aminoácidos produzida pelas células S do duodeno em resposta a um pH entre 2 e 4,5 (muito ácido)). A fixação ao receptor ativa a adenil-cíclase, elevando os níveis de AMPc e Ca2+ e, subsequentemente, a liberação e síntese da somatotrofina (hormônio de crescimento-GH). A somatostatina foi, inicialmente, descrita como um fator hipotalâmico mas, presentemente, sabe-se que também existe no trato gastrointestinal e no pâncreas. Os seus receptores pertencem à família dos receptores associados a proteínas G e, da fixação do ligante, resulta uma inibição da ciclase do adenilato e de canais de Ca2+ dependentes da voltagem, e uma ativação de canais de K+; ações que resultam numa alteração do tempo e amplitude dos pulsos de liberação, mas não parecem afetar as sínteses hormonais. Na exposição simultânea ao hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH e à somatostatina, prevalece a ação desta última, sendo inibida a liberação de hormônio de crescimento-GH. Entre os respectivos neurônios produtores há junções com grande atraso-sináptico que justifica uma relativa latência entre o pico de hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH e o de somatostatina que, por sua vez vai inibir o primeiro. Por outro lado, como inibe a secreção e não a produção da GH permite que o “pool”(quantidade) destas nas células somatotrópas aumente. E assim, quando a atividade dos núcleos periventriculares produtores de somatostatina se extingue por “feed-back” negativo da somatotrofina e por falta de ativação dos núcleos produtores de hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH no arqueado, verificam-se pulsos de hormônio de crescimento-GH de maior amplitude na sequência dos pulsos de hormônio liberador do hormônio de crescimento-GHRH. Um gene único é transcrito num extenso RNAm de uma proteína, a pre-pro-opio melanocortina
O processamento subsequente gera o hormônio adrenocórticotrófico -ACTH, as betas e gamas-lipotrofinas, a beta-endorfina e um peptídeo N-terminal. Alguns destes produtos têm atividade estimulante de melanócitos (hormônio estimulante de melanócitos-MSH); em algumas espécies animais há clivagens até que se formem os MSH; no ser humano isto poderá acontecer em locais de produção de ACTH extra-hipofisário. 
A somatotrofina-GH é um hormônio hipofisário que partilha com a prolactina-PRL muitas características estruturais e funcionais sendo reconhecidas como membros de uma família de proteínas com uma ancestralidade comum. Além da sua origem hipofisária podem ser produzidas numa grande variedade de tecidos extra- hipofisários. Em termos evolutivos outros membros da mesma famílias têm sido descritos como o lactogêneo placentário-PL e proteínas com ele relacionadas, como a somactina da hipófise dos peixes etc.. Citoquinas como as interleucinas e a eritropoetina são parentes mais afastados de uma superfamília GH/citoquina que no decorrer da evolução resultaram da duplicação e evolução divergente de um mesmo gene. São específicas da espécie e no homem apresentam respectivamente 191 a 200 aminoácidos com 2 ou 3 ligações dissulfito apresentando em ambos os casos variantes a que correspondem efeitos biológicos diferentes. Considerações sobre a evolução filogenética e as propriedades biológicas sugerem evoluções diferentes dos genes aparentados com os do GH, mas que conservam o local expresso (hipófise) e as principais funções biológicas (crescimento, desenvolvimento corporal pós-natal e efeitos metabólicos a todos os níveis). Os receptores da superfamília das citoquinas, também sofreram duplicações dos genes e evolução divergente em conformidade com a superfamília dos ligantes. Os receptores GHR e PRLR são heterogêneos de acordo com os transcritos do RNAm e dependem da suas influências endócrinas de acordo com o estado fisiológico. As células somatotróficas do lobo anterior da hipófise são o local de produção da somatotrofina, constituindo de 40 a 50% das células desta glândula. Na verdade os efeitos mútuos entre o cortisol e o hormônio de crescimento e seus fatores desencadeadores então intimamente ligados aos radicais que os mesmos estão interferindo ao efetuarem suas funções pró-ativas através de seus receptores e neurotransmissores, que poderão ou não inibir suas ações metabólicas ou terapêuticas ou ação de intermediação. É nessas atividades paradoxais que reside a complexidade dessas substâncias vitais. O cortisol inibe o hormônio do crescimento-GH em culturas “in vitro” de curto prazo e é estimuladora em culturas de longo prazo de células de pituitária de rato e humanos. 

Este estudo procurou determinar os efeitos “in vitro” do cortisol sobre a liberação de GH e as vias de transdução de sinal mediando os efeitos do cortisol sobre a liberação de GH de somatotrófos ovinos cultivados. As células de pituitária foram dispersas com colagenase e colocadas em meio de cultura durante 4 dias. Os dados indicam que o cortisol inibiu o aumento do hormônio de liberação do hormônio de crescimento-GHRH, a liberação do hormônio de crescimento-GH estimulada por, pelo menos, 2 hs. Na cultura de curto prazo de GHRH, forscolina e dibutiril-AMP a liberação de GH estimulada cíclico foram inibidos pelo cortisol, sugerindo um efeito distal à membrana e que envolve uma proteína quinase A (PKA) dependente da via. (Forscolina (também chamado coleonol) é um labdano diterpeno que é produzido pela Coleus Indiana planta (Coleus forskohlii). Forskolin é comumente usado para aumentar os níveis de AMP cíclico (AMPc) no estudo e pesquisa de fisiologia celular. O forskolin resensibiliza receptores de células, ativando a enzima adenilil-ciclase e aumenta os níveis intracelulares de AMPc. O AMPc é um importante transportador de sinal necessário para a resposta biológica apropriada das células para hormônios e outros sinais extracelulares. Ele é necessário para a comunicação celular no eixo hipotálamo/hipófisário e para o controle de feed-back de hormônios. O AMPc age ativando caminhos sensíveis ao AMPc, como a proteína quinase A-PKA e Epac). O GH de liberação iniciada pelo KCl foi inibido pelo cortisol, mas a liberação do GH provocada pelo ionóforo de cálcio A23187 foi afetada. Isto sugere uma possível ação do cortisol sobre os canais de cálcio. A inibição pelo cortisol da secreção dependente de cálcio, na liberação de GH parece desempenhar um papel menor na mediação da inibição do cortisol do que na liberação de GH observada com a PKA. As tentativas para superar a inibição da liberação de GH pelo cortisol usando puromycin, ácido ou toxina pertussis araquidônico foram infrutíferas. Uma vez que a inibição do cortisol da liberação de GH não ocorrem através dos mecanismos encontrados em outros tipos de células, a inibição da secreção de cortisol nas células pituitárias parece ocorrer, em vez de utilizar um único mecanismo inibidor específico da célula. A maioria das ações do cortisol no somatotrófo parece agir em um local distante para a produção de AMPc.

Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
 
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
 
Como Saber Mais:
1. Os componentes estabelecidos do sistema de IGF (growth factor like insulin) incluem IGFs (IGF-I e IGF-II), de tipo I e tipo II, receptores de IGF, as proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs), e proteases IGFBP(growth factor like insulin binding protein)...
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2. IGF-I e IGF-II , que são estruturalmente semelhantes aos fatores de crescimento da insulina, são altamente homólogos a dois pequenos peptídeos hormonais de cerca de 7 kDa (quilos/Daltons) de massa molecular...
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3. Os efeitos mitogênicos de IGF são mediados principalmente através de interações com o receptor de IGF de Tipo I, o qual, como o receptor da insulina, é um receptor com atividade tirosina-cinase...
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Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Rees L, Greene SA, Adlard P, Jones J, Haycock GB, Ridgen SPA, Preece M, Chantler C:. Crescimento e função endócrina na síndrome nefrótica sensível esteróide Arch Dis Child 63 :484-490, 1988; Foote KD, Brocklebank JT, Prado SR:. Realização Altura em crianças com síndrome nefrótica sensível esteróide Lancet ii :917-919, 1985; Nassif E, Weinberger M, Sherman B, Brown K:. Efeitos extrapulmonares de corticoterapia de manutenção com prednisona em dias alternados e belcomethasone inalatória em crianças com asma crônica J Allergy Clin Immunol 80 :518-529, 1987; Aschendorff C, Offner G, L Winkler, Schirg E, Hoyer PF, Brodehl J:. Altura Adulto alcançado em crianças após o transplante renal Am J Dis Child 144:1138-1141, 1990; Tejani A, Bundas KMH, Rajpoot D, Gonzalez P, Buyan N, Pomrantz A, Sharma R:. Estratégias para otimizar o crescimento em crianças com transplantes de rim Transplante 47 :229-233, 1989; Mosier HD Jr, Jansons RA:. Aumento da secreção pulsátil do hormônio de crescimento durante a falha de catch-up seguinte gluco-corticóide-induzida inibição do crescimento Proc Soc Exp Biol Med 178 :457-461, 1985; McCarthy TL, Centrella M, Canalis E: O cortisol inibe a síntese de insulina-like growth factor-I em células ósseas. Endocrinologia 126 :1569-1575, 1990; Frantz AG, Robkin MT: medição do hormônio do crescimento humano clínico, resposta à hipoglicemia e supressão de corticosteróides. N Engl J Med 271:1375-1381 de 1964.

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